منابع مقاله c (3118)

منابع مقاله c (3118)

1-11- 1 تولید آنژیوتانسین در جریان درونی ( بین شکاف )31
1-11-2 تولید آنژیوتانسین در غشاء سلولی32
1-11-3 تولید آنژیوتانسین در داخل سلول32
1-12 تاثیرات RAAS روی سلول های قلبی33
1-13 تاثیرات RAAS روی جریان کرونری34
1-14 تاثیرات RAAS روی جریان منظم شریان34
1-15 جداسازی و خالص سازی DNA36
1-16 واکنش زنجیره پلی مراز 38
1-16-1 مراحل اصلی در واکنش زنجیرۀ پلی مراز39
1-16-2 طراحی پرایمر 40
1-16-3 دمای اتصال پرایمر 41
1-17 الکتروفورز42
1-18 روش آشکارسازی اسیدنوکلئیک43
1-19 یافتن جهش ها با روش PCR – SSCP44
1-20 تعیین توالی بازهای DNA 46
1-21 مروری بر مطالعات گذشته48
1-22 اهداف تحقیق52
2 فصل دوم : مواد و روش ها53
2-1 مشخصات بیماران54
2-2 بافرها و محلول ها55
2-2-1 روش تهیه EDTA55
2-2-2 روش تهیه الکل 75/55
2-2-3 روش تهیه پرایمرها55
2-2-4 روش تهیه اتیدیوم بروماید55
2-2-5 روش تهیه بافر TBE 10X56
2-2-6 روش تهیه بافر TBE ./5X56
2-2-7 روش تهیه لودینگ بافر PCR56

2-2-8 روش تهیه لودینگ بافر SSCP57
2-2-9 روش تهیه محلول NAOH57
2-2-10 روش تهیه آمونیوم پرسولفات 10/.57
2-3 کیت استخراج DNA57
2-4 تکنیک PCR59
2-4-1 شرایط تکثیر قطعه مورد نظر60
2-4-2 مراحل PCR61
2-5 الکتروفورز ژل آگاروز61
2-6 آنالیز ژل SSCP62
2-7 آماده سازی ژل پلی آکریل آمید62
2-8 مراحل رنگ آمیزی ژل SSCP63
3 فصل سوم : نتایج64
4 فصل چهارم : بحث و نتیجه گیری72
4-1 نتیجه گیری76
4- 3 پیشنهادات77
4-4 مراجع78

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب(به صورت کاملا تصادفی و به صورت نمونه) با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود-این مطالب صرفا برای دمو می باشد

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

عنوان فهرست شکل ها صفحه
شکل 1-1: مکانیسم پیشنهادی در وقوع آترواسکلروزیس10
شکل 1-2 : خلاصه ای از تاثیرات HDL-C15
شکل 1-3 : کل عملکرد سیستم RAAS24
شکل 1-4 : مسیر کلاسیک و غیر کلاسیک RAAS 28
شکل 1-5 : ساختار پروتیین های درگیر در سیستم RAAS 29
شکل 1-6 : طرح پیشنهادی تولید آنژیوتانسین 1 و 2 درقلب33
شکل 1-7 : تاثیرات آنژیوتانسین 2 روی قلب35
شکل 1-8 : مراحل زنجیره پلی مراز40
شکل 1-9 : ژل الکتروفورز 43
شکل 1-10 : روش SSCP 46
شکل 3-1 : تصویری از الکتروفورز محصول PCR نمونه های مورد مطالعه بر روی ژل آگاروز65
شکل 3-2 : تصویری از آنالیز SSCP روی ژل پلی آکریل آمید66
شکل 3-3 : تشخیص جهش 4360C>T با استفاده از تکنیک SSCP و تعیین توالی67
شکل 3-4 : تشخیص جهش 4543T>C با استفاده از تکنیک SSCP و تعیین توالی67
شکل 3-5 : هم ردیفی نوکلئوتید برای تغییر 4360C>T68
شکل 3-6 : هم ردیفی نوکلئوتید برای تغییر4543T>C65
شکل 3-7 : هم ردیفی پروتیین برای تغییر T207M 66
شکل 3-8 : هم ردیفی پروتیین برای تغییر M268T 66
شکل 3-9 : نتیجه Blastn برای جهش 4360C> T همولوگ با حیوان pan paniscus67
شکل 3-10 : نتیجه Blastn برای جهش 4543T> C همولوگ با حیوان pan paniscus…..67

عنوان فهرست جداول صفحه
جدول 1-1 : فعالیت های رسپتور نوع یک و دو آنژیوتانسین 228
جدول 1-2 : مواد لازم جهت تهیه ژل SSCP با درصدهای مختلف45
جدول 2-1 : مشخصات بیماران55
جدول 2-2 : مشخصات پرایمر در این مطالعه59
جدول 2-3 : مقدار مواد مورد استفاده در مخلوط PCR در حجم Lµ2560
فصل اول:
مقدمه
1
1- 1 بیماریهای قلبی:
بر طبق آمار منتشر شده بیماری های قلبی در سال 2012، هر ساله در آمریکا حدود 795000 نفر با حمله قلبی مجدد (عود کننده) مشاهده می شوند، و در هر 40 ثانیه یک نفر از هر 18 نفر در نتیجه حمله قلبی دچار مرگ می شود. سالانه میلیون ها دلار صرف هزینه های درمان بیماری های قلبی می گردد. اگرچه میزان مرگ و میر در بیماران قلبی کاهش یافته است، اما ظرفیت باقی مانده هنوز هم بالا است (1).
1- 2 تعریف آترواسکلروزیس1:
تصلب شرایین یا سختی رگ ها (آترواسکلروزیس)، یک بیماری عروقی است و نوعی از آرتریواسکلروزیس (Arteriosclerosis) است که با رسوب لیپید و مواد دیگر بر روی دیواره داخلی برخی رگ ها مشخص می گردد. نتیجه این فرآیند تشکیل پلاک های فیبری- چربی (آتروما)2 بوده که با افزایش سن رفته رفته زیاد می شود و موجب تنگی رگ و یا دیگر عواقب می گردد (2).
تصلب شرایین یکی از دلایل عمده مرگ و میر بزرگسالان در جوامع پیشرفته است، به طوری که در ایالات متحده آمریکا به تنهایی سالانه حدود 112 میلیارد دلار هزینه در بر دارد (3) .
آرتریواسکلروز یک اصطلاح کلی برای ضخیم‌شدن و سفتی دیواره شریانی است (تصلب شرایین). یک نوع آرتریواسکلروز، آترواسکلروز است این بیماری در شریانهای بزرگتر ایجاد می‌شود. در این بیماری عروق و رگ‌ها حالت ارتجاعی خود را از دست ‌می‌دهند و قطر عروق تغییر می‌کند. بالا بودن کلسترول خون، فشار خون بالا، عوامل ژنتیک و مصرف سیگار احتمالاً مهم‌ترین عوامل دخیل در ایجاد آترواسکلروز هستند. آترواسکلروز با ایجاد سکته قلبی و مغزی مهم‌ترین عامل مرگ ‌و میر در جوامع غربی است (3).
آرﺗﺮیواﺳکلروز در ﻣﺮدان ﺷایع ﺗﺮ اﺳﺖ. افزایش میزان پراکسیداسیون لیپیدی از علل اصلی شروع و پیشرفت آرتریواسکلروز محسوب می‌گردد (3).
1- 3 عواملی که در ایجادآترواسکلروزیس3 نقش دارند:
1-3-1 سلول های درگیر در آترواسکلروزیس:
آترواسکلروزیس یک بیماری چند مرحله ای است که با تجمع اندوتلیال محتوی 4ApoBشروع می شود (4و6).
تغییراتی مثل اکسیداسیون و هیدرولاسیون، فعالیت سلول های اندوتلیال را پیش می برد. این سلول ها مواد جاذب ترشح کرده که کموکاین3 نامیده می شود که با رسپتور های سطح منوسیت4 واکنش می دهند (4و6) .منوسیت ها به تنهایی با اینتگرین5 ها در سلول های اندوتلیال برهم کنش می دهند. بعد از اتصال، یک مرحلهی توقف اتفاق می افتد و سپس منوسیت ها به فضای زیراندوتلیال وارد می گردند (4و6).
ورود منوسیت ها به داخل اندوتلیال با ماکروفاژها متفاوت است. این مرحله با واکنش های ماتریکس داخل سلولی و سایتوکاین هایی مثل فاکتور محرک کلونی ماکروفاژی5و یکسری فاکتورهای نکروزی توموری2 صورت می گیرد (4و6).
LDL3 اکسیده، توسط رسپتورهای لاشخوری نوع A (SRA) 4 و CD36 در ماکروفاژها برداشت می گردد. استرهای کلسترول در ذرات apoB به کلسترول آزاد 5 هیدرولیز می گردد. کلسترول آزاد به داخل شبکه ی آندوپلاسمی رها شده و دوباره با استیل COA استری می گردد و به صورت استرهای کلسترول انتقال می یابد. انتقال هم توسط ACAT16در ماکروفاژها صورت میگیرد. ACAT1 در شکل گیری سلول های کف آلود7 در دیوارهی شریان و گسترش آترواسکلروزیس شرکت دارد. تشکیل هستههای نکروزی و پوشش لیفی مانند8، توسط ماکروفاژها باعث آسیب شریان است (4و6).
متالوپروتئینازهای ماتریکسی مشتق شده از ماکروفاژها (MMps)10 یک خانواده از پروتئین ها هستند که تخریب ماتریکس داخل سلولی (ECM)11، را بر عهده دارند. که نتیجهی تخریب، جدایی پلاک ها است. البته ماکروفاژها، باعث نازک شدن و افزایش آسیب پذیزی پلاک را از طریق آپوپتوز 6سلول های ماهیچه ای صاف، که کاهش شمار سلول های ماهیچه ای صاف است را نشان می دهند (4و7).
ماکروفاژها هم چنین آپوپتوز را در سلول های ماهیچه ای صاف با ترشح TNF-α 7 و اکسید نیتریک تشدید می کنند. ماکروفاژها با ترشح TNF-β ممکن است مانع سلول های همسایه SMCs 3 در القاء سنتز کلاژن شوند. حتی بعد از جدایی پلاک، ماکروفاژها یک نقشی در ترشح فاکتور پروتوترومبیک بافتی4 که شکل گیری پلاک را سریع تر می کند بازی می کنند. هسته های نکروزی تولید شده در ترکیب آپوپتوزی، در افزایش تجمع ماکروفاژها نقش دارد. هسته های نکروزی هم چنین در التهاب و ایجاد لخته، جدایی پلاک ها و استرس های فیزیکی روی پوشش لیفی شکل شرکت دارد (4و6).
اکنون پذیرفته شده است که آترواسکلروزیس یک بیماری مزمن دیواره شریان است که هر دو سیستم ایمنی در آن درگیر است. سلول های دندریتیک5 یک جمعیت متفاوت از سلول ها هستند که از مغز استخوان مشتق شده اند و به طور اختصاصی در به دام انداختن و ارائه آنتی ژن به لنفوسیت های T6 نقش دارند. این سلول ها در از بین بردن آنتی ژن های داخل سلولی که با فاگوسیتوز7 و اندوسیتوز8 با واسطه رسپتور وارد می شوند، کارآمد هستند. سپس این سلول ها قطعه ای از آنتی ژن را نشان می دهند که به MHCII9 باند می شود و به وسیله ی سلول های T با CD4+ شناسایی می گردد. سلول های دندریتیک یکسری پیام های کمک تحریکی مثلB7-1 یاB7-2 که سلول  های T با +CD4 را تحریک می کند، تولید می کنند. سلول های T و DCs به طور خوشه ای آرایش می یابند که اصولا در مناطق مستعد پلاک قرار دارند (4و5).

1-3-2 اکسیداسیون و آترواسکلروزیس
نتیجه اختلال در عملکرد اندوتلیال، ضخامت دیواره ی رگ، در نتیجه رسوب مواد چربی و پلاک ها است (23).
ارتباطی بین فاکتورهای خطر آترواسکلروزیس (ARFs)8و افزایش تولید شریانی ROS2 وجود دارد. بیشترین اهمیت این فاکتورها این است که موروثی هستند (23).
ROS وRNS 3 باعث آزادسازی سیتوکروم C میتوکندریایی می شود. و مسیرهای مرگ طبیعی را پیش می برند. تولید موضعی RNS ممکن است با آسیب بافت شریانی همراه باشد (23). سطوح بالای ROS در مسیر آپوپتوز طبیعی و آسیب بافتی در وضعیت های پاتوفیزیولوژیکی به عنوان یک قسمت تثبیت کننده پلاک های آترواسکلروزیس به شمار می رود (23).
یک مکانیسم درگیر، در ox- LDL4 و NOS5 در رویداد آترواسکلروزیس پیشنهاد شده است:
ox-LDL، آزادسازی اینترلوکین 1 از سلول های اندوتلیال و ماکروفاژها را تحریک می کند به علاوه NO، اتساع عروق6 و اثرات سایتوکاین ها و ملکول های چسبندهی مرتبط با آترواسکلروزیس را مهار می کند.
ox- LDL اختلال در عملکرد اندوتلیال را ایجاد می کند. رادیکال های اکسیژن ممکن است به طور غیر مستقیم دلیل اختلال در عملکرد اندوتلیال با کاهش NO می باشد (8و23).
به طور ویژه، سوپراکسیدها ی تولید شده سریع با NO واکنش داده که نتیجهی آن تشکیل پراکسی نیتریت9 و از دست رفتن فعالیت زیستی NO است (8و23).
ROS و پراکسی نیتریت می توانند تتراهیدروبیوپترین که کوفاکتور2 حساس برای NO سنتاز اندوتلیالی است را اکسید کنند و فعالیت آن را مهار کنند (8و23).
در رویداد آترواسکلروزیس و ایسکمی قلبی، NO نقش مهمی در جلوگیری از عملکرد نامناسب اندوتلیال بازی می کند و در مقابل رادیکال های اکسیژن محافظت می کند. NOهم چنین از آپوپتوز و اختلال در عملکرد میتوکندریایی جلوگیری می کند (8و23).
1-3-3 التهاب و استرس های اکسیداتیو:
مطالعات روی سیستم ایمنی و افزایش فشار خون نشان دهندهی یک ارتباط نزدیک بین نفوذ سلول  های التهابی و استرس های اکسیداتیو در بافت های قلبی است. در حقیقت یکی از مکانیسم های اصلی در سیستم RAAS که علت بیماری قلبی است، افزایش فشار خون با تولید گونه های اکسیژن فعال است (20و31).
رادیکال های آزاد می توانند با همه ی ملکول های زیستی برهم کنش داشته باشند. شامل لیپیدها، پروتئین ها، نوکلئیک اسید ها، کربوهیدرات ها و اکسید نیتریک (NO) که در رشد وتقسیم سلولی، که ماتریکس سلولی را افزایش می دهد نقش دارد نتایج تولید ROS روی شریان قلبی، آسیب سلولی و اختلال در عملکرد اندوتلیال است (20و31).

اخیر مکانیسم هایی که چگونه، RAAS 10 به افزایش ROS کمک می کند مشخص شده است:
Ang22 و آلدوسترون هر دو بیان NADPH اکسیداز را القاء می کنند که آنزیم اصلی در تولید سوپراکسید بافت شریانی است. رادیکال های آزاد در حقیقت به عنوان فعال کننده های التهاب عمل می کنند. استرس های اکسیداتیو نفوذپذیری شریان را تحریک می کنند. و باعث افزایش ترشح واسطه های التهابی مثل پروستاگلاندین ها و فاکتورهای رشد اندوتلیالی شریانی (VCAM-1) 3 می گردند (31).
Ang2 بیان ملکول های چسبندگی (VCAM- 1) و ملکول چسبندگی داخل سلولی 1 (ICAM- 1) 4 و E- سلکتین5 که در مسیر تولیدات ROS درگیر است را افزایش می دهد. هجوم سلول های التهابی باعث بزرگ شدن دیواره رگ می گردد. که غنی ازNADPH اکسیداز و افزایش استرس های اکسیداتیو موضعی است. در مرحله ی پایانی، مکانیسم های ترمیم بافت به وسیله ی استرس های اکسیداتیو ظاهر می گردد (31).

Ang2 و آلدوسترون باعث افزایش فشار خون و هیپرتروفی11 و آپوپتوز و فیبروس2 شریانی می شوند. که نتیجهی آن تقسیم سلولی و خروج ماتریکس و کلاژن های اصلی و فیبرونکتین است که با تغییر شریان و افزایش سفتی شریان همراه است (31).

1-3- 4 شکل گیری پلاک ها:
شکل گیری پلاک در منطقه ای دور از استرس های شریان، که تقریبا در شاخه های شریان است اتفاق می افتد. این فرضیه مرتبط با الاستین در این جایگاه و حضور کمپلکسهای کلاژن – پروتوگلیکان است که مسبب حبس LDL است. جدایی پلاک به طور معمول علت سندرم شریان کرونری است (25).

1-3-5 آشفتگی در مکانیسم های حفاظتی:
آشفتگی در شناسایی مکانیسم های حفاظتی ذاتی در اندوتلیوم، دلیل تشکیل ترومبین3(ماده انعقاد) است (25).
انسداد شریان کرونر، تشکیل لخته خون، جدایی پلاک ها، در ناحیه ای از آترواسکلروزیس، مربوط به 60 تا 80 درصد از موارد سندرم کرونر حاد (ACS)4 است (25). التهاب ، واسطه ی رگ دار شدن5 و انتقال خون به داخل پلاک ها، به تنهایی با بافت مردگی6 در مرکز پلاک همراه است که اغلب ایجاد لخته می کند. مکانیسم کلی ایجاد آترواسکلروزیس در شکل1-1 آمده است (25).
شکل 1-1 : مکانیسم پیشنهادی در وقوع آترواسکلروزیس (25).
1- 4 عواملی که خطر بیماری آترواسکلروزیس را افزایش می دهد:
1-4-1 کاهش غلظت 12HDL- C:
کلسترول خالص (HDL- C) بیشترین نشانه برای آترواسکلروزیس است. مطالعات اپیدمیولوژی نشان داده که سطوح HDL- C پایین ، خطر بیماری CVD را افزایش می دهد. زمانی که (HDL- C) به عنوان یک فاکتور خطر تایید می گردد. خطر باقی مانده مرتبط با عملکرد های لیپوپروتئین های دیگر است (24).
1-4 -1 -1 ژنتیک های HDL:
همه ی شکل های ژنتیکی با HDL- C پایین و apoA- I مرتبط با افزایش خطر بیماری CVD نیست.
اخیرا جهشهایی در ژن ABCA1 در بیماری Tangier با افزایش خطر بیماری قلبی مرتبط نیست. موتاسیون های دیگری در apoA- I که علت پایین HDL- C و apoA- I است مرتبط با CVD زودرس نیست. اخیرا ژن های مرتبط با افزایش درغلظت HDL- C (اندوتلیال لیپاز وCETP13) ارتباطی با کاهش خطر بیماری قلبی ندارد (24).
1-4-1-2 نقش های متفاوتC-HDL:
1 . آنتی اکسیدان2
HDL- C از فرم های آسیب رسان LDL OX-در چندین مکانیسم جلوگیری می کند (24).
آنزیم های مختلفی وجود دارد که گلوتاتیون سلنوپراکسیداز و Paraoxonaas1  (PON1) که اکسیداسیون لیپیدها یا تخریب لیپیدهای هیدرو پراکسید را ایجاد می کنند و روی HDL- C حضور دارند را کاهش می دهد (24).
2 . فعالیت ضد التهابی14
آترواسکلروزیس یک بیماری التهابی است. HDL- C از التهاب رگ ها در مسیرهای متفاوت جلوگیری کرده است. HDL-C بیان فاکتور نسخه برداری هسته ای NF- Kb که ملکول های چسبندگی سلولی را فعال و با کمپلکس AI/ABCA1 ماکروفاژی برهم کنش می دهد را تغییر می دهد (24).
مطالعات در شرایط in vitro نشان داده که HDL- C بیان ملکولهای چسبنده اندوتلیال مثل ملکول چسبنده 1 اندوتلیالی (VCAM- 1) و E- selection را مهار می کند (24).
تاثیر ضدالتهابی دیگر از HDL- C، انتقال اسفنگوزین -1- فسفات (SIP) 15یک لیپید میانجی، که فعالیت های ضدالتهابی در غلظت های پایین دارد است (24).
HDL- C دراندوتلیال شریان و ماهیچه ی صاف، بیانIL-8 3 و پروتئین جاذب شیمیایی منوسیت (MCP- 1) 4 تحت وضعیت های التهابی را مهار می کند. بنابراین HDL- C طبیعی ظرفیت مهارLDL اکسیده و پاسخ های التهابی ایجاد شده را دارد. در طول التهاب،HDL- C فعالیت اکسیداتیو و آنزیمی را تغییر و به عنوان یک محافظ عمل می کند (24).
3 . تولید اکسید نیتریک اندوتلیال رگی (eNO) 16

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

HDL- C مشتق شده از کلسترول، با تولید اکسید نیتریک اندوتلیال (eNO) بهبودی در عملکرد اندوتلیال و فعالیت شریان در شرایط in vivo را افزایش می دهد. فعالیت No با اتصال HDL- C به SR- BI، فسفاتیدیل اینوزیتول 3- کیناز ( PI3K )/AKT در مسیر پیام و فسفریلاسیون در نیتریک اکسید سنتاز اندوتلیالی (eNOS) را فعال می کند. فعالیت eNOS در پاسخ به HDL- C با AK وابسته به فسفریلاسیون eNOS در سرین 1177است (24).
در بیماران CVD، فعالیت های اندوتلیالی PKCBII ، فسفریلاسیون eNOS وابسته به AKT در سرین 1177را مهار کرده و فسفریلاسیون eNOS در تروئونین 495 افزایش داده که فعالیت eNOS را مهار می کند. ظرفیت HDL- C با تغییر بیان eNOS با تولید NO اندوتلیالی تحریک می گردد (24).
4 . آنتی آپوپتوتیک17:
آپوپتوز سلولی در پاسخ به آسیب اندوتلیال است. در این قسمت، HDL- C آپوپتوز حفاظتی القاء شده با ox – LDL با بلوکه کردن مسیر های پیام داخل سلولی درگیر در آپوپتوز درگیر است (24).
HDL- C مهاجرت سلول های شریان و تقسیم و بقاء را افزایش می دهد. و سلول های اجدادی اندوتلیال در سایت های آسیب رسان تجدید می گردد (24).
HDL- C در نمونه های سالم پروتئین BCL- 2 ضدآپوپتوزی در سلول های اندوتلیال تولید کرده و آپوپتوز سلول های اندوتلیال را کاهش می دهد. این تاثیرات HDL- C در بیماری شریان کرونری از دست می رود.
5 . فعالیت آنتی ترومبوتیک18 (ضد ایجاد لخته):
HDL- C ممکن است فعالیت ضد لختگی با مهار فاکتور بیانی بافتی و فاکتور x فعال و مهار ترشح پلاسمینوژن فعال داشته باشد.
HDL- C تشکیل thromboxane A2 و فاکتور فعال پلیت سنتاز را مهار می کند. بنابراین اجتماع صفحات کاهش می یابد (24).
6 . فعالیت ضد آلودگی19:
HDL- C فعالیت ضدآلودگی در اتصال و برداشت LPS 2در حال گردش در صفرا، و تولید اندوتوکسین3 را مهار کرده و نتیجه ی آن فعالیت ضد آلودگی است. مکانیسم غیرفعال کردن LPS با HDL- C با واسطه ی اتصال مستقیم با apoA- I و کاهش بیان CD14 روی منوسیت ها درگیر است (24).
فعالیت خنثی سازی HDL- C به ApoA- I نسبت داده می شود. ApoA- I پاسخ های تحریک شده با LPS را کاهش داده و گسترش آترواسکلروزیس را مهار می کند در شکل (1-3) خلاصه ای از نقش های HDL-C بیان شده است (24).
شکل 1-2 : خلاصه ای از فعالیت های HDL- C
1-4-2 افزایش فشار خون: Blood pressre (BP)
فشار خون اصلی ترین فاکتور خطر در افزایش بیماری قلبی و کلیوی و پرکاری تیروئیدی است. چندین ژن درگیر در تنظیم فشار خون مشخص شده که در بیماری قلبی درگیر بوده اند. فشار خون بالای mmHg90/140 یک فاکتور خطر برای افزایش بیماری قلبی و مرگ و میراست  (26).
افزایش فشار خون در جمعیت در نتیجهی چاقی، تاریخچهی خانوادگی، مصرف بالای نمک، پیری، سیگار کشیدن، مصرف الکل، و استرس است. گسترش فشار خون می تواند تغییرات مضر در ساختار و عملکرد قلب، شامل بزرگ شدن بطن چپ و ناتوانی بطن چپ را پیش ببرد (26).

1-4-2-1 سیستم های درگیر در فشار خون:
سیستم RAAS در تنظیم فشارخون شرکت دارد. هاپلوتیپ های موجود در ژن AGT، مرتبط با تفاوت هایی در فشارخون و افزایش فشارخون است (26).
آنژیوتانسین 2 ایجاد شده در سیستم RAAS باعث آزاد شدن آلدوسترون از غده فوق کلیه شده که آلدوسترون روی کلیه ها عمل کرده و بازجذب سدیم را افزایش می دهد که تنگی عروق و بیماری قلبی را در پی دارد. به غیر از این سیستم، سیستم KKS در تنظیم BP نقش دارد. کالیکرین 1 (KLK) 20یک پپتید شریانی است که می تواند BP را پایین آورد (26).
KKS، RAAS،ACE 2 و آنزیم متابولیزه کننده برادی کینین در این ارتباط هستند.
کینین ها مهارکننده فشارخون شریانی و تحریک کننده نفوذپذیری به آب و بازجذب سدیم است (26).
1-4-3 سیگار کشیدن:
سیگار کشیدن یکی دیگر از فاکتورهای خطر بیماری آترواسکلروزیس است و باعث آشفتگی در بیان ژن ها می گردد (91).
1-4-4 ژنتیک و آترواسکلروزیس:
1-4-4-1 ژنتیک Dyslipidemia:
واریانت هایی21 در LDL و HDL و لیپوپروتئین ها مرتبط با آترواسکلروزیس است. در این ارتباط، افزایش کلسترول خانوادگی یک بیماری اتوزومی غالب است که موتاسیون هایی2 در رسپتور LDL دارند. از دست رفتن عملکرد یا کاهش رسپتور LDL در هپاتوسیت ها،3 که نتیجهی آن کاهش پاکسازی LDL پلاسمایی و افزایش سطوح LDL در نمونه های هتروزیگوت4 و هموزیگوت5 نشان داده، که افزایش بیماری آترواسکلروزیس قبل از سن 20 سالگی را در پی دارد (21).
1-4-4-2 پلی مورفیسم های ژنتیکی در نیتریک اکسید سنتاز اندوتلیالی:
NO یک سست کننده ماهیچهی صاف و مهارکنندهی چسبندگی سلول و تراکم پلاک ها است. شمار پلی مورفیسم های تعیین شده در ژن eNOS بیشتر است. دو تا تکرارهای نوکلئوتیدی (VNTRs)22 در اینترون 4 و 13 در ارتباط با قلب آزمایش شده است. VNTR اینترون 4 با حضور هر دو 4 (آلل کوچک) یا 5 (آلل اصلی) کپی هایی از یک تکرار bp27 است که یک کاهش در سطوح پلاسمایی NO در هموزیگوت های آلل کوچکتر را نشان می دهد. در اینترون 13، کپی هایی بین 17 تا 44 از یک تکرار CA گزارش شده است. و حضور تکرارهای کمتر از 38 مرتبط با افزایش 2/2 برابر خطر CAD است (21).

1-4-4-3 پلی مورفیسم هایی در ژن گلوتاتیون پراکسیداز (GPx-3):
گلوتاتیون پراکسیداز یک آنزیم آنتی اکسیدان در پلاسما است که بر علیه گونه های اکسیژن رادیواکتیو مثل هیدروژن پراکسید و هیدروپراکسیدازهای سلولی که در طول متابولیسم طبیعی یا بعد از حملهی اکسیداتیو تولید می شوند است. گلوتاتیون پراکسیداز 5 تا ایزوفرم دارد. فعالیت GPx-3 استرس های اکسیداتیو را کاهش داده و هم چنین از تغییرات بعد از ترجمه در فیبرین ها به وسیله ی ROS و اکسیدان های مشتق شده از NO که باعث افزایش لخته می  گردد حفاظت می کند. کاهش فعالیت Gpx-3 مرتبط با کاهش بیان آنزیم اکسید نیتریک سنتاز است. بنابراین فرض شده بود که موتاسیون ها یا پلی مورفیسم ها در پروموتر ژن GPx-3 پلاسمایی ممکن است مسئول کاهش فعالیت آنزیم و اختلال در ایجاد لخته باشد (21).

1-4-4-4 پلی مورفیسم های افزایش هموسیستئین23:
هموسیستئین یک اسیدآمینه محتوی سولفور، یک ترکیب واسطه در طول متابولیسم متیونین است که یک فاکتور خطر مستقل، برای آترواسکلروزیس و ایجاد لخته در شریان است (21).
نقص در سیستاتیون B– سنتاز افزایش هموسیستئین را به همراه دارد. افزایش سطوح هموسیستئین می تواند با هموزیگوسیتی موتاسیون نقطه ای در 677C/T در منطقۀ کد کنندۀ ژن متیل تتراهیدروفولات ردوکتاز (MTHFR) 24 باشد و هم چنین ممکن است به وسیله کمبود های غذایی در کوفاکتورهای ویتامینی که برای متابولیسم هموسیستئین لازم است ایجاد گردد (21).
مطالعات نشان داده بود که افزایش 3 برابری خطر CAD مرتبط با ژنوتیپ MTHFR 677TT است. هموزیگوتی در آلل MTHFR677T با سطح بالای هموسیستئین نسبت به هتروزیگوت ها یا افراد نرمال تعیین شده است (21).
1-4-4-5 پلی مورفیسم هایی در فیبرینوژن:
در میان ترکیبات سیستم انعقاد، فیبرینوژن بیشترین ارتباط با بیماری های انسداد عروق دارد. غلظت های بالای فیبرینوژن، تشکیل یک توده لیفی با یک لایه محکم و نازک فیبرها، که توانایی ایجاد لخته را دارد، پیش می برد. چندین پلی مورفیسم در ژن های کد کنندۀ سه زنجیرۀ پلی پپتیدی فیبرینوژن (زنجیره آلفا، بتا و گاما) تعیین شده بود. بیشتر مطالعات روی زنجیرهβ متمرکز می شود. جانشینی 455G/A- و854G/A – در زنجیره β بیشترین ارتباط با ساختمان دارد. ژنوتیپ -455AA در 10 تا 20 درصد جمعیت در تجمع سطوح فیبرینوژن که بالای 10 درصد نسبت به افراد با ژنوتیپ GG است بنابراین ارتباط بین واریانت -455G/A و خطر بیماری انسداد شریان بحث انگیز است (21).
1-4-4-6 ارتباط واریانت های میتوکندریایی با آترواسکلروزیس:
چندین بیماری، مرتبط با جهش های سوماتیک در ژنوم میتوکندری وجود دارد که این جهش های میتوکندریایی ممکن است با بیماری هایی مثل باریک شدن شریان کرونر و فرم  هایی از دیابت و بیماری نارسایی قلبی و بیماری های دیگر مرتبط باشد (22).
یک ارتباط بین C3256T و استعداد آترواسکلروزیس وجود دارد. این موتاسیون روی توالی کد کنندۀ ژن MT- TL1 که یک tRNA لوسین را کد می کند قرار دارد و در سطح سلولی بیان شده و به عنوان کاهش دهنده ی مقدار ارگانل های سلولی25 و سنتز پروتئین مهم است. موتاسیون دیگر G12315A است که در سطح سلولی به عنوان یک تغییر دهندۀ ارگانل های سلولی بیان شده و پروتئین آسیب دیده در توالی کد کنندۀ میتوکندریایی tRNA لوسین (MT- TL2) قرار گرفته (22). این آسیب در سنتز tRNA لوسین ممکن است به عنوان یک مکانیسم ناشناخته در گسترش و توسعۀ آترواسکلروزیس عمل کند. اما ارتباط آن با بیماری آترواسکلروزیس تاکنون مشخص نشده است (22).
1-4-5 نقش آلودگی:
اخیرا نقش Chlamydophila pneumoniae در پیشرفت آترواسکلروزیس آزمایش شده است. دلایل آزمایشگاهی وجود دارد که استعداد Chlamydophila pneumoniae در گسترش پلاک های آترواسکلروزیس را بیان می کند و در طی درمان با آنتی بیوتیک ها آترواسکلروزیس مشاهده نشده است (25).
1-5 عواملی که از آترواسکلروزیس جلوگیری می کند:
1-5-1 استروژن ها:
استفادۀ زنان از استروژن دارویی در یائسگی ممکن است از CHD جلوگیری کند. استروژن ها، به ثبات اندوتلیوم و ممانعت از شکل گیری چربی روی دیواره ی شریان کمک می کند. تاثیرات اصلی ترکیبات محتوی استروژن شامل، انقباض و ورم زایمان و سرطان سینه است. بنابراین استفاده از استروژن برای حفاظت قلبی توصیه نمی گردد (25).
1-5-2 آنتی اکسیدان ها و عملکرد آنها:
Ox- LDL در سلول های کف آلود وجود دارد. بنابراین درمان های مکمل با آنتی اکسیدان ها مفید می باشد. ویتامین E اثر ox- LDL در اتصال منوسیت ها به سلول های اندوتلیال را کاهش می دهد (18).
E- selectin یک فاکتور مهم در گسترش التهاب است که با حضور ویتامین E بیان آن کاهش می  یابد. ویتامین E با شکستن یا به دام انداختن پروکسیل و مهار تشکیل زنجیره رادیکال تاثیر خود را اعمال می کند (18).
مکانیسم هایی که ویتامین C از آترواسکلروزیس جلوگیری می کند شامل موارد زیر است: نخست، ویتامین C از آپوپتوز ایجاد شده با سیتوکاین ها در سلول های اندوتلیال جلوگیری می  کند و آزادی ذرات ریز مشتق شده از سلول های اندوتلیال را کاهش می دهد. ثانیا، ویتامین C سنتز همه ی انواع کلاژن ها به وسیله ی آنزیم های هیدروکسیلاز اختصاصی را تحریک می  کند. تقسیم سلول های اندوتلیال در این قسمت مرتبط با سنتز کلاژن نوع IV است. بنابراین کمبود ویتامین C مانع از تولید کلاژن نوع IV در سلول های اندوتلیال می گردد. ثالثا، ویتامین C با افزایش تولید NO سنتاز اندوتلیالی، از اندوتلیال محافظت می کند. فعالیت No سنتاز اندوتلیالی به وسیله ی ROS که کوفاکتور تتراهیدروبیوپترین را اکسیده می کند، مهار می گردد. بنابراین ویتامین C از دست رفتن فعالیت NO سنتاز با تاثیر بر تتراهیدروبیوپترین26 جلوگیری  می کند (18).
1-5-3 پرهیزهای غذایی:
بیشترین محافظ های قلبی، میوه ها و سبزی ها هستند. مصرف میوه ها و سبزیجات باعث کاهش فشار خون می گردد و به ندرت روی قند های خون و لیپید ها تاثیر می گذارد و می تواند از تشکیل پلاک جلوگیری کند (25) .
1-5-4 ورزش:
شیوهی زندگی بدون تحرک ، خطر آترواسکلروزیس را افزایش می دهد. ورزش طی چندین مکانیسم، حفاظت از آترواسکلروزیس را پیش می برد. ورزش استرس های اکسیداتیو و التهابی را کاهش یا از آن جلوگیری می کند. پایین دست ژن رسپتور نوع 1 آنژیوتانسین 2 اندوتلیال، را تنظیم می کند. فعالیت نیکوتینامید آدنین دی نوکلئوتید فسفات اکسیداز و تولید سوپر اکسیدهای آنیونی را کاهش می دهد. گونه های اکسیژن رادیواکتیو در حال گردش را کاهش می دهد و از اندوتلیال با NOموجود، محافظت می کند. انقباض ماهیچه های اسکلتی، تولید سایتوکاین های ضد التهابی مثل، اینترلوکین 6 که تولید فاکتورهای α نکروزی در بافت چربی و ماکروفاژها را مهار می کند. ورزش باعث کاهش وزن و کاهش فشار خون با اصلاح حساسیت به انسولین و افزایش HDL می گردد. تاثیر فعالیت فیزیکی روی CVD، کاهش تری گلیسرید و apoB است. فعالیت فیزیکی یک افزایش در فعالیت فعال کننده پلاسموژن بافتی و یک کاهش در کلسیم شریان کرونر را باعث می شود (25).
1-6 سیستمRAAS 27و عملکرد آن:
سیتم رنین – آنژیوتانسین یک تنظیم کننده ی اصلی فیزیولوژی انسان است که میزان فشار خون، الکترولیت ها و تاثیراتشان روی رگ های قلبی و کلیوی را کنترل می کند در شکل (1-4) تاثیرات سیستم RAAS نشان داده شده است (31).
شکل 1-3: عملکرد سیستم RAAS : آنژیوتانسین 2 تولید شده دارای تاثیرات مختلفی است از جمله فعال کردن مسیر سمپاتیک (الف) بازجذب سدیم و ترشح آب و پتاسیم (ب) و آزادسازی آلدوسترون از کورتکس آدرنال که روی بازجذب سدیم تاثیر مثبت دارد (ج) تولید آنژیوتانسین 2 انقباض رگ ها را در پی دارد (ه) و ترشح هورمون ضد ادراری ADH از غده صنوبری که باعث نگه داری سدیم کلیه ای (د) می گردد (31).
1-7 طبقه بندی ترکیبات RAAS و ویژگی شان:
1-7-1 رنین28:
رنین آنزیمی است که از سلولهای juxtaglomerular کلیه آزاد می گردد. و به وسیله ی ژن REN که جایگاه آن روی کروموزوم 1q32 قرار دارد تولید می شود. رنین در اندام های دیگری به جز کلیه مثل مغز وجود دارد و به عنوان یک تنظیم کننده ی فعالیت نورون عمل می کند. رنین آنزیمی است که نخستین مرحله را کاتالیز می کند و آنژیوتانسینوژن تولید شده در کبد به وسیلهی رنین در انتهای N- ترمینال شکسته می گردد. که در نتیجه، آنژیوتانسینوژن به آنژیوتانسین 1 تبدیل می گردد (31و40).

About 92

پاسخ دهید